科学家揭示尿苷二磷酸葡萄糖抑制肺癌转移的新功能

北京时间6月27日凌晨，国际学术期刊《自然》（Nature）在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/生物化学与细胞生物学研究所杨巍维研究组的最新研究成果：UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis。研究首次揭示了糖醛酸代谢通路中的尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）抑制肺癌转移的新功能及作用机制，为肺癌转移的监测和阻断提供了新的靶点和生物标志物。

肺癌是全世界也是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。我国每年肺癌发病人数超过73万，死亡人数超过61万，五年生存率低至16.1%，肺癌已然成为“第一大癌症”与“头号癌症杀手”。转移是肺癌死亡率居高不下的重要原因。传统手术以及术后放化疗可以很好地控制原发肿瘤，但对发生转移的肿瘤往往束手无策。初步统计，95%以上的肿瘤死亡是由肿瘤转移造成的。因此，深入理解肿瘤转移的分子机制不仅有助于肿瘤早期转移的发现，还将为肿瘤转移的阻断提供新的策略，并最终改善癌症患者的预后。

代谢异常是恶性肿瘤的重要特征。癌症相关基因的突变造成了细胞内多条信号通路的改变，从而影响肿瘤细胞的代谢，并重塑肿瘤细胞，以增强其存活和生长能力。实际上，肿瘤细胞需要改变代谢的状态来应答癌基因信号通路传递的增殖信号。除此之外，异常的肿瘤微环境也能进一步改变肿瘤细胞的代谢表型，从而影响肿瘤的发生发展及对治疗的反应性。然而，这些异常的代谢如何支撑肿瘤转移却鲜为人知。

杨巍维研究组长期围绕肿瘤代谢异常功能与调控机制，重点关注肿瘤代谢与信号转导的交互调控，旨在揭示肿瘤细胞代谢重编程在肿瘤发生发展中的功能及调控机制，为癌症的诊治、药物研发等提供理论依据及研究基础（Nature 2011, Cell 2012, Mol Cell 2012, Nat Cell Biol 2013, Cell Res 2017, Mol Cell 2018, PLOS Biol 2018, Nat Commun 2016, 2019）。

在该项研究中，他们发现在表皮生长因子受体（EGFR）激活的条件下，尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶（UGDH）第473位酪氨酸（Y473）发生了磷酸化。UGDH是糖醛酸途径的限速酶，可以催化UDP-Glc反应生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）；后者可以作为细胞合成糖胺聚糖的原料（图1）。磷酸化的UGDH可与HuR结合，并将UDP-Glc转化为UDP-GlcUA，从而削弱了UDP-Glc对HuR与SNAI1 mRNA结合的抑制，增强了SNAI1 mRNA稳定性及蛋白表达；SNAI1表达的升高增强了肿瘤细胞迁移能力，进而促进了肺癌转移（图2）。

此外，UDP-Glc水平与肺癌患者的转移复发密切相关。研究者发现，相比原发灶，转移灶中肺癌组织的UDP-Glc水平急剧降低；更为重要的是，发生远端转移的肺癌患者的血液样本中含有更低的UDP-Glc水平。此外，他们还发现肺癌组织中UGDH Y473磷酸化水平越高，发生肺癌转移的几率越大，且患者的预后越差。

该研究揭示了UDP-Glc抑制肿瘤的新功能，建立了代谢小分子调控蛋白质功能的新模式，建立了细胞代谢与RNA稳定性调控的新连接，为肺癌转移的诊断和治疗提供了首个生化标志物及干预新策略。

该研究主要由分子细胞卓越中心杨巍维研究组与中科院大连化学物理研究所李国辉研究组合作完成。广州大学副教授王雄军、分子细胞卓越中心博士生刘瑞隆、朱文成、大连化物所楚慧郢为论文共同第一作者，杨巍维和李国辉为该论文的共同通讯作者。该项工作得到分子细胞卓越中心研究员程红、高栋实验室博士生李飞的指导与支持。该研究得到国家自然科学基金委、中科院和中组部青年千人计划的资助，数据收集工作得到分子细胞卓越中心公共技术服务中心分子平台、细胞平台、化学平台、动物平台和GTP中心的支持。

图1 糖醛酸途径。糖醛酸途径是糖酵解的分支通路。糖醛酸途径的原料来自于糖酵解的中间代谢产物葡萄糖6-磷酸。经过几步反应最终生成UDP-葡萄糖醛酸。UDP-葡萄糖醛酸与己糖胺途径（Hexosamine Pathway）生成的UDP-乙酰氨基葡萄糖一起用于糖胺聚糖，如透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）等物质的生物合成。

图2 UDP-Glc调控肺癌转移的模型。UDP-Glc与RNA结合蛋白HuR相互作用，竞争性抑制HuR对SNAI1 mRNA的稳定效应，从而抑制肺癌转移；EGFR信号激活可促使UGDH与HuR结合，并将UDP-Glc转化为UDP-GlcUA，从而解除了它对肺癌转移的抑制。